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期号:2015年第3期

【病毒性肝炎】Simeprevir 联合聚乙二醇干扰素 / 利巴韦林治疗基因 1 型患者IIb/III 期临床研究中的 HCV 病毒学分析

Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies

2016-04-12 10:40点击:1896发表评论
作者:Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies

背景及目的 : Simeprevir 是一种口服丙型肝炎病毒( hepatitis C virus, HCV) NS3/4A 蛋白酶抑制剂,被批准应用于慢性丙型肝炎的治疗。本文报道了 simeprevir 联合聚乙二醇干扰素 / 利巴韦林的 IIb/III 期临床研究中,所有患者的基线 NS3 多态性及未能获得持续病毒学应答( sustained virologic response, SVR)患者的新发突变。

方法 : 获得 2007 例基因 1 型( GT1)感染患者的基线测序数据,以及 197/245 例 simeprevir 治疗后未获得 SVR 患者的基线后数据。利用瞬时复制子分析,评估患者来源的 NS3 蛋白酶序列的定点突变或嵌合复制子对 simeprevir 的体外敏感性。

结果 : 在基线 NS3 多态性中,除 Q80K 外,与 simeprevir 的体外敏感性下降相关的多态性位点( 43、 80、 122、155、 156 和 / 或 168 ; EC50 倍数改变 >2.0)并不常见( 1.3%, 26/2007),而 Q80K 可使 simeprevir 体外活性下降接近 10 倍( 13.7%, 274/2007 ; GT1a 29.5, 269/911 ; GT1b 0.5%, 5/1096)。基线 Q80K 对 simeprevir/PR 初始治疗反应的影响较小,但会导致较低的 SVR 率。总体而言, 91.4%( 180/197)的 simeprevir 治疗未获 SVR 的患者,在治疗失败时,出现 NS3 在 80、 122、 155 和 / 或 168 位点的突变(主要为伴或不伴 Q80K 的 GT1a 的 R155K 突变,以及 GT1b 的 D168V 突变),这些突变造成体外的高度耐药( EC50 倍数改变 >50)。而在研究终点,有 50%( 90/180)的患者通过人群测序无法检测出这些新发突变(中位随访时间为 28.4 周)。

结论:Simeprevir 治疗失败通常与新出现的高度耐药突变相关,而随着时间推移,半数患者的这些突变不再被检测到。

(王晓琳 译,谢青 校)

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