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期号:2015年第3期

【病毒性肝炎】Toll 样受体 7 激动剂 GS-9620 在慢性乙型肝炎土拔鼠模型中的持续有效性和血清学转换

Sustained efficacy and seroconversion with the Toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in the Woodchuck model of chronic hepatitis B

2016-04-12 11:17点击:2030发表评论
作者:Stephan Menne, Daniel B. Tumas, Katherine H. Liu, et al

背景及目的 : 目前针对慢性乙型肝炎的治疗很少实现治愈,故迫切需要新的疗法。土拨鼠肝炎病毒( woodchuck hepatitis virus, WHV)是一种与人类乙型肝炎病毒( hepatitis B virus, HBV)密切相关的嗜肝病毒。本研究评估了口服小分子 Toll 样受体( TLR7)受体激动剂 GS-9620 能否在 WHV 慢性感染的土拔鼠中诱导持久的抗病毒效应。

方法 : 在未感染土拔鼠中评估 GS-9620 药代动力学、药效学和耐受性后,于不同时间点给予 WHV 慢性感染成年土拔鼠(每组 n = 7) GS-9620 或安慰剂,分别治疗 4 或 8 周。

结果 : GS-9620 治疗可诱导迅速、显著和持续性血清病毒 DNA 降低(最大下降均值 6.2 log10)、肝 WHV DNA 复制中间体( WHV cccDNA 和 WHV RNA)降低,并且血清 WHV 表面抗原( WHsAg)检测不到。 GS-9620 治疗还在一个亚组动物中诱导出对 WHsAg 持续的抗体反应。值得注意的是,随着持续性病毒载量下降, GS-9620 治疗可减少肝细胞癌的发病率(安慰剂组 71%,治疗组 8%)。 GS-9620 治疗与可逆血清肝酶增加和血小板减少有关,可诱导肝内 CD8+ T 细胞、 NK 细胞、 B 细胞和干扰素应答转录信号。

结论 : 本研究数据表明, TLR7 受体激动剂 GS-9620短期、固定治疗可在慢性乙型肝炎土拨鼠模型中诱导持续抗病毒应答,从而支持对该化合物作为 CHB 患者功能性治愈的治疗药物展开探索。

(蔡大川 译,任红 校)

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    李兰娟,传染病学专家,中国工程院院士,国家传染病重点学科带头人、卫生部传染病重点实验室主任,我国人工...

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